Sie lebte als Johanna von Cusa im Jahr 68 n. Chr. Weil sie ihren Glauben nicht verleugnen wollte, starb sie den Märtyrertod zusammen mit ihrem Sohn im römischen Kolosseum.

Sie wurde im Jahr 1651 in der kleinen Stadt San Miguel Neplantla in Mexico als Joana de Asbaje y Ramírez de Santillana, Tochter eines Basken und einer Einheimischen wiedergeboren.

Als Dreijährige interessierte sie sich für das Lesen und Schreiben. Sie lernte schnell und überraschte auch in späteren Jahren mit ihrem vielseitigen Wissen. Geleitet vom Wunsch mehr zu lernen, um Gott und seine Schöpfung zu verstehen, trat sie in die Ordensgemeinschaft der barfüssigen Karmelitinnen ein. Die Regeln dieser Gemeinschaft waren sehr streng was zur Folge hatte, dass sie erkrankte und die Gemeinschaft verlassen musste. Ihr Beichtvater empfahl ihr sich einer anderen Ordensgemeinschaft anzuschliessen, was sie auch tat. Sie wechselte zu den Hieronymitinnen, der Order des hl. Hieronymus, die eine weit weniger strenge Lebensform hatten und in deren Kloster sie sich ihren Studien widmen konnte. Dort erhielt sie den Namen Sor Juana Inéz de la Cruz.

Als 1695 die Pest ausbrach, steckte sich Sor Juana Inés de la Cruz während der Krankenpflege an und starb bald darauf an der Seuche im Alter von 44 Jahren.